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Cytotoxicité

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B-lanac (lectine), un B-lanac bi-cytotoxique.

La cytotoxicité est la propriété d'un agent chimique ou biologique à être toxique pour les cellules, éventuellement jusqu'à les détruire.

Exemples d'agents cytotoxiques

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Physiologie cellulaire

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Le traitement des cellules par un composé cytotoxique peut entraîner une variété de conséquences. Les cellules peuvent subir une nécrose, dans laquelle elles perdent leur intégrité membranaire et meurent rapidement à la suite d'une lyse cellulaire. Les cellules peuvent s'arrêter activement de croître et de se diviser (diminution de la viabilité cellulaire), ou les cellules peuvent activer un programme génétique de mort cellulaire contrôlée (apoptose)[2],[3].

Les cellules qui subissent une nécrose présentent généralement un gonflement rapide, perdent l'intégrité de la membrane, arrêtent le métabolisme et libèrent leur contenu dans l'environnement. Les cellules qui subissent une nécrose rapide in vitro n'ont pas assez de temps ou d'énergie pour activer les machines apoptotiques et n'exprimeront pas de marqueurs apoptotiques. L'apoptose est caractérisée par des événements cytologiques et moléculaires bien définis, y compris une modification de l'indice de réfraction de la cellule, un retrait cytoplasmique, une condensation nucléaire et un clivage de l'ADN en fragments de taille régulière. Les cellules en culture qui subissent une apoptose finissent par subir une nécrose secondaire. Elles stopperont le métabolisme, perdront l'intégrité de la membrane et la lyse[4].

Prédiction de la capacité cytotoxique d'une molécule

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Un sujet très important en cytotoxicité est la prédiction de la cytotoxicité de composés chimiques sur la base de mesures précédentes, c'est-à-dire de tests in-silico[5]. Pour cela, de nombreuses méthodes QSAR et de criblage virtuel ont été proposées. Une comparaison indépendante de ces méthodes a été effectuée dans le cadre du projet « Toxicologie au XXIe siècle »[6].

Oncologie

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La chimiothérapie dans le traitement du cancer repose souvent sur la capacité des agents cytotoxiques à tuer ou à endommager les cellules cancéreuses qui se reproduisent ; La chimiothérapie cible notamment les cellules cancéreuses en division rapide[7].

Système immunitaire

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Cette illustration présente un aperçu des différentes voies dépendantes des FcγR et du complément pouvant conduire à l’élimination d’une cellule cible après opsonisation par des anticorps IgG. De gauche à droite, cela peut inclure : une induction d’apoptose de la cellule cible par les cellules NK via les interactions Fas/FasL ou via les granzyme/perforine ; la reconnaissance de la cellule opsonisée par des cellules phagocytaires, conduisant soit à la phagocytose de la cellule entière, soit au retrait de fragments membranaires opsonisés par trogocytose, ce qui peut mener à l’apoptose de la cellule cible (trogoptose) ; le regroupement (crosslinking) de récepteurs pro-apoptotiques opsonisés, tels que DR4 ou DR5, à la surface de la cellule cible via des FcγR (comme FcγRIIb) exprimés sur la cellule effectrice, induisant ainsi l’apoptose de la cellule cible. En outre, les voies dépendantes du complément permettant l’élimination de la cellule cible comprennent la phagocytose des cellules opsonisées par le complément par des phagocytes, ou la lyse directe des cellules cibles via la voie lytique du complément. Le terme ADCC indique qu’une cellule effectrice opsonisée est impliquée dans la déplétion de la cellule cible, tandis que le terme CDC indique qu’aucune cellule effectrice n’est impliquée dans la déplétion de la cellule cible. Le symbole +/− indique que dans certains cas, une signalisation rétrograde dans la cellule effectrice est nécessaire pour une ADCC.

Selon le type de cellule effectrice impliquée (phagocyte ou cellule NK ou la voie effectrice mise en jeu (système des récepteurs Fcγ [FcγR] ou système du complément) dans l’élimination des cellules cibles, différents termes sont utilisés pour décrire le mécanisme sous-jacent de l’activité cytotoxique des anticorps. Les termes les plus couramment utilisés sont :

De plus, les cellules cibles peuvent être éliminées par des anticorps cytotoxiques via la voie classique du complément, qui peut se produire par l’opsonisation via le composant C3b du complément, suivie de la reconnaissance par les récepteurs du complément présents sur les cellules phagocytaires, induisant la phagocytose de la cellule cible (une forme de ADCP dépendante du complément) ou, en l’absence de cellules effectrices, via la cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

Plus récemment, le terme trogocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCT) a été introduit pour décrire le retrait de fragments de la surface cellulaire, incluant l’antigène cible d’une cellule opsonisée, par des cellules effectrices exprimant des récepteurs Fcγ[12],[13]. Lorsque la trogocytose cellulaire dépendante des anticorps conduit à la mort de la cellule cible, ce phénomène est également appelé trogoptose, par lequel les neutrophiles et les macrophages peuvent détruire les cellules opsonisées en plus de la phagocytose[12],[13].

Enfin, les anticorps cytotoxiques peuvent induire la mort des cellules cibles en activant des voies de signalisation pro-apoptotiques dans celles-ci. In vivo, cela requiert la présence de récepteurs Fcγ cellulaires pour permettre un regroupement de haut niveau des récepteurs de mort correspondants, et peut donc être désigné comme apoptose cellulaire dépendante des anticorps (ADCA)[14],[15],[16].

La cytotoxicité à médiation lymphocytaire, par contre, n'a pas besoin d'être médiée par des anticorps, pas plus que la cytotoxicité dépendante des compléments (CDC), qui est médiée par le système du complément. On distingue trois groupes de lymphocytes cytotoxiques :

Risques pour les soignants

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Les soignants (hospitaliers notamment) ainsi que les coursiers transportant les préparations de médicaments, sont discrètement mais parfois significativement exposés à des médicaments cytotoxiques (surtout utilisés contre le cancers), sachant qu'en outre ces médicaments sont par ailleurs généralement également génotoxiques, cancérogènes ou toxiques pour la reproduction[17].

L'exposition professionnelle est généralement révélée par dosage des cytotoxiques ou de leurs métabolites dans les urines, et/ou via des analyses de prélèvements de surface ou de filtres dans leur environnement de travail[17].
Les sources de contamination sont l'inhalation ou l'ingestion chronique ou accidentelle de faibles doses de produits à partir de surfaces contaminées ou d'aérosols[17].

Plusieurs études ont démontré des effets génotoxiques et pour la reproduction chez des agents de santé du secteur de l'oncologie (diminution de la fertilité féminine, risque accru d'avortement et de malformation fœtale)[17].

Les femmes enceintes ou songeant à enfanter, et celles qui allaitent ne devraient pas être affectées à la reconstitution, l'administration et l'élimination de ces produits[17].

Notes et références

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  1. ↑ Lymphocyte T cytotoxique
  2. ↑ Gavanji S, Bakhtari A, Famurewa AC, Othman EM, « Cytotoxic Activity of Herbal Medicines as Assessed in Vitro: A Review », Chemistry & biodiversity, vol. 20,‎ , p. 3–27 (PMID 36595710, DOI /10.1002/cbdv.202201)
  3. ↑ Gavanji S, Bakhtari A, Famurewa AC, Othman EM, « Cytotoxic Activity of Herbal Medicines as Assessed in Vitro: A Review », Chemistry & biodiversity, vol. 20,‎ , p. 3–27 (PMID 36595710, DOI https://doi.org/10.1002/cbdv.202201098)
  4. ↑ Terry L. Riss et Richard A. Moravec, « Use of Multiple Assay Endpoints to Investigate the Effects of Incubation Time, Dose of Toxin, and Plating Density in Cell-Based Cytotoxicity Assays », ASSAY and Drug Development Technologies, vol. 2, no 1,‎ , p. 51–62 (ISSN 1540-658X, DOI 10.1089/154065804322966315, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ (en) John C. Dearden, « In silico prediction of drug toxicity », Journal of Computer-Aided Molecular Design, vol. 17, no 2,‎ , p. 119–127 (ISSN 1573-4951, DOI 10.1023/A:1025361621494, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ (en) « Toxicology in the 21st century Data Challenge », sur tripod.nih.gov (consulté le )
  7. ↑ (en) Ramin Zibaseresht, « Approaches to Photoactivated Cytotoxins », University of Canterbury,‎ (lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ Claudia Cantoni, Michela Falco, Massimo Vitale et Gabriella Pietra, « Human NK cells and cancer », OncoImmunology, vol. 13, no 1,‎ , p. 2378520 (PMID 39022338, DOI 10.1080/2162402X.2024.2378520, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ (en) Lewis L. Lanier, « Five decades of natural killer cell discovery », Journal of Experimental Medicine, vol. 221, no 8,‎ (ISSN 0022-1007 et 1540-9538, PMID 38842526, PMCID 11157086, DOI 10.1084/jem.20231222, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ (en) Sina Gordan, Markus Biburger et Falk Nimmerjahn, « bIgG time for large eaters: monocytes and macrophages as effector and target cells of antibody-mediated immune activation and repression », Immunological Reviews, vol. 268, no 1,‎ , p. 52–65 (ISSN 1600-065X, DOI 10.1111/imr.12347, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ (de) Carly M. Van Wagoner, Fátima Rivera-Escalera, Nydia C. Jaimes-Delgadillo et Charles C. Chu, « Antibody-mediated phagocytosis in cancer immunotherapy », Immunological Reviews, vol. 319, no 1,‎ , p. 128–141 (ISSN 1600-065X, PMID 37602915, PMCID 10615698, DOI 10.1111/imr.13265, lire en ligne, consulté le )
  12. 1 2 (en) Hanke L. Matlung, Liane Babes, Xi Wen Zhao et Michel van Houdt, « Neutrophils Kill Antibody-Opsonized Cancer Cells by Trogoptosis », Cell Reports, vol. 23, no 13,‎ , p. 3946–3959.e6 (DOI 10.1016/j.celrep.2018.05.082, lire en ligne, consulté le )
  13. 1 2 (en) Ramraj Velmurugan, Dilip K. Challa, Sripad Ram et Raimund J. Ober, « Macrophage-Mediated Trogocytosis Leads to Death of Antibody-Opsonized Tumor Cells », Molecular Cancer Therapeutics, vol. 15, no 8,‎ , p. 1879–1889 (ISSN 1535-7163 et 1538-8514, DOI 10.1158/1535-7163.MCT-15-0335, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ Fubin Li et Jeffrey V. Ravetch, « Antitumor activities of agonistic anti-TNFR antibodies require differential FcγRIIB coengagement in vivo », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 110, no 48,‎ , p. 19501–19506 (PMID 24218606, PMCID 3845179, DOI 10.1073/pnas.1319502110, lire en ligne, consulté le )
  15. ↑ Fubin Li et Jeffrey V. Ravetch, « Apoptotic and antitumor activity of death receptor antibodies require inhibitory Fcγ receptor engagement », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 109, no 27,‎ , p. 10966–10971 (PMID 22723355, PMCID 3390832, DOI 10.1073/pnas.1208698109, lire en ligne, consulté le )
  16. ↑ (en) Nicholas S. Wilson, Becky Yang, Annie Yang et Stefanie Loeser, « An Fcγ Receptor-Dependent Mechanism Drives Antibody-Mediated Target-Receptor Signaling in Cancer Cells », Cancer Cell, vol. 19, no 1,‎ , p. 101–113 (DOI 10.1016/j.ccr.2010.11.012, lire en ligne, consulté le )
  17. 1 2 3 4 5 « Médicaments cytotoxiques : des risques pour les soignants », sur www.prescrire.org, (consulté le )

Voir aussi

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