Quimiocina
| Quimiocina | |
|---|---|
 Estrutura em solução da interleucina-8, uma quimiocina da subfamília CXC | |
| Indicadores | |
| Pfam | PF00048 |
| InterPro | IPR001811 |
| SCOP | 3il8 |
| Estruturas PDB disponíveis: 1dokA:24-90 1dol :24-90 1donA:24-90 1mcaB:29-90 1ml0D:24-90 1domB:24-90 1bo0 :24-90 1ncvB:24-90 1esrA:24-90 1eot :24-88 2eot :24-88 1eihA:27-89 1eigA:27-89 1je4A:24-89 1hunA:24-89 1humA:24-89 1b53B:24-88 1b50B:24-88 1eqtB:26-88 1rtoB:24-88 1u4rD:24-88 1hrjB:24-88 1u4pB:24-88 1b3aB:25-88 1rtnA:24-88 1u4lA:24-88 1u4mA:24-88 1g91A:45-109 2hcc :48-108 1zxtA:26-91 1vmpA:26-89 1cm9B:26-89 1hfgA:26-89 1hfnA:26-89 1hhvA:26-89 1hffA:26-33 1g2sA:24-88 1g2tA:24-88 1j8iA:23-84 1j9oA:23-84 1el0A:24-88 1nr4A:24-88 1nr2A:24-88 1f2lB:26-89 1b2tA:26-89 1m8aA:27-89 1ha6A:28-90 2il8A:29-93 1ilpA:28-93 1qe6A:28-93 1ikm :31-93 3il8 :32-93 1ikl :31-93 1icwB:34-93 1ilqB:28-93 1il8B:29-93 1tvxC:61-121 1napD:59-121 1f9pA:54-121 1mgsB:35-101 1mshA:35-101 1msgA:35-101 1mi2A:28-94 1rhpD:38-98 1f9sB:32-98 1pfmC:39-98 1f9rD:32-98 1pfnA:39-98 1f9qD:32-98 1dn3A:87-98 1plfD:21-82 1rjtA:22-89 1o7zB:22-89 1o7yB:22-89 1o80A:22-89 1lv9A:22-89 1sdf :22-87 1qg7B:22-87 1a15B:29-85 2sdf :22-87 1vmcA:22-87 | |
Quimiocinas (Predefinição:Etymologia), ou citocinas quimiotáticas, são uma família de pequenas citocinas ou proteínas de sinalização secretadas por células que induzem o movimento direcional de leucócitos, bem como de outros tipos celulares, incluindo células endoteliais e epiteliais.[1][2] Além de desempenharem um papel importante na ativação das respostas imunes do hospedeiro, as quimiocinas são importantes para processos biológicos, incluindo morfogênese e cicatrização de feridas, bem como na patogênese de doenças como o câncer.[1][3]
As proteínas citocinas são classificadas como quimiocinas de acordo com seu comportamento e características estruturais. Além de serem conhecidas por mediar a quimiotaxia, as quimiocinas têm aproximadamente 8–10 quilodaltons de massa e possuem quatro resíduos de cisteína em locais conservados que são fundamentais para a formação de sua forma tridimensional.
Essas proteínas foram historicamente conhecidas por vários outros nomes, incluindo a família SIS de citocinas, família SIG de citocinas, família SCY de citocinas, superfamília do fator-4 plaquetário ou intercrinas. Algumas quimiocinas são consideradas pró-inflamatórias e podem ser induzidas durante uma resposta imune para recrutar células do sistema imunológico para um local de infecção, enquanto outras são consideradas homeostáticas e estão envolvidas no controle da migração de células durante processos normais de manutenção dos tecidos ou desenvolvimento. As quimiocinas são encontradas em todos os vertebrados, em alguns vírus e em algumas bactérias, mas nenhuma foi encontrada em outros invertebrados.
As quimiocinas foram classificadas em quatro subfamílias principais: CXC, CC, CX3C e C. Todas essas proteínas exercem seus efeitos biológicos interagindo com receptores acoplados à proteína G transmembrana chamados receptores de quimiocina, que são encontrados seletivamente nas superfícies de suas células-alvo.[4]
Função
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O principal papel das quimiocinas é atuar como um quimioatraente para guiar a migração de células. As células que são atraídas por quimiocinas seguem um sinal de concentração crescente de quimiocina em direção à fonte da quimiocina. Algumas quimiocinas controlam células do sistema imunológico durante processos de vigilância imunológica, como direcionar linfócitos para os linfonodos para que possam rastrear a invasão de patógenos interagindo com células apresentadoras de antígeno residentes nesses tecidos. Estas são conhecidas como quimiocinas homeostáticas e são produzidas e secretadas sem qualquer necessidade de estimular suas células de origem. Algumas quimiocinas têm papéis no desenvolvimento; elas promovem a angiogênese (o crescimento de novos vasos sanguíneos), ou guiam as células para tecidos que fornecem sinais específicos críticos para a maturação celular. Outras quimiocinas são inflamatórias e são liberadas por uma grande variedade de células em resposta a infecções bacterianas, vírus e agentes que causam danos físicos, como sílica ou os cristais de urato que ocorrem na gota. Sua liberação é frequentemente estimulada por citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina 1. As quimiocinas inflamatórias funcionam principalmente como quimioatraentes para leucócitos, recrutando monócitos, neutrófilos e outras células efetoras do sangue para locais de infecção ou dano tecidual. Certas quimiocinas inflamatórias ativam células para iniciar uma resposta imune ou promover a cicatrização de feridas. São liberadas por muitos tipos celulares diferentes e servem para guiar células tanto do sistema imune inato quanto do sistema imune adaptativo.
Tipos por função
[editar | editar código]As quimiocinas são funcionalmente divididas em dois grupos:[5]
- Homeostáticas: são produzidas constitutivamente em certos tecidos e são responsáveis pela migração basal de leucócitos. Estas incluem: CCL14, CCL19, CCL20, CCL21, CCL25, CCL27, CXCL12 e CXCL13. Esta classificação não é estrita; por exemplo, a CCL20 também pode atuar como quimiocina pró-inflamatória.[5]
- Inflamatórias: são formadas sob condições patológicas (em estímulos pró-inflamatórios, como IL-1, TNF-alfa, LPS ou vírus) e participam ativamente da resposta inflamatória atraindo células imunes para o local da inflamação. Exemplos são: CXCL-8, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL10.[6]
Homing
[editar | editar código]A função principal das quimiocinas é gerenciar a migração de leucócitos (homing) nos respectivos locais anatômicos em processos inflamatórios e homeostáticos.
Basal: as quimiocinas homeostáticas são produzidas basalmente no timo e nos tecidos linfoides. Sua função homeostática no homing é melhor exemplificada pelas quimiocinas CCL19 e CCL21 (expressas dentro dos linfonodos e nas células endoteliais linfáticas) e seu receptor CCR7 (expresso em células destinadas ao homing para esses órgãos). Usando esses ligantes é possível direcionar células apresentadoras de antígeno (APC) para os linfonodos durante a resposta imune adaptativa. Entre outros receptores homeostáticos de quimiocina estão: CCR9, CCR10 e CXCR5, que são importantes como parte dos endereços celulares para o homing tecido-específico de leucócitos. O CCR9 apoia a migração de leucócitos para o intestino, CCR10 para a pele e CXCR5 apoia a migração de células B para os folículos dos linfonodos. Além disso, a CXCL12 (SDF-1) produzida constitutivamente na medula óssea promove a proliferação de células progenitoras B no microambiente da medula óssea.[7][8]
Inflamatória: as quimiocinas inflamatórias são produzidas em altas concentrações durante infecção ou lesão e determinam a migração de leucócitos inflamatórios para a área danificada. Quimiocinas inflamatórias típicas incluem: CCL2, CCL3 e CCL5, CXCL1, CXCL2 e CXCL8. Um exemplo típico é a CXCL-8, que atua como um quimioatraente para neutrófilos. Em contraste com os receptores de quimiocinas homeostáticas, há uma promiscuidade significativa (redundância) associada à ligação do receptor e das quimiocinas inflamatórias. Isso frequentemente complica a pesquisa sobre terapêuticas específicas para receptores nesta área.[8]
Tipos por célula atraída
[editar | editar código]- Monócitos / macrófagos: as principais quimiocinas que atraem essas células para o local da inflamação incluem: CCL2, CCL3, CCL5, CCL7, CCL8, CCL13, CCL17 e CCL22.
- Linfócitos T: as quatro principais quimiocinas envolvidas no recrutamento de linfócitos T para o local da inflamação são: CCL2, CCL1, CCL22 e CCL17. Além disso, a expressão de CXCR3 por células T é induzida após a ativação de células T e as células T ativadas são atraídas para locais de inflamação onde as quimiocinas induzíveis por IFN-y CXCL9, CXCL10 e CXCL11 são secretadas.[9]
- Mastócitos: expressam em sua superfície vários receptores para quimiocinas: CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR2 e CXCR4. Os ligantes desses receptores CCL2 e CCL5 desempenham um papel importante no recrutamento e ativação de mastócitos no pulmão. Há também evidências de que a CXCL8 pode ser inibitória para mastócitos.
- Eosinófilos: a migração de eosinófilos para vários tecidos envolve várias quimiocinas da família CC: CCL11, CCL24, CCL26, CCL5, CCL7, CCL13 e CCL3. As quimiocinas CCL11 (eotaxina) e CCL5 (RANTES) atuam através de um receptor específico CCR3 na superfície dos eosinófilos, e a eotaxina desempenha um papel essencial no recrutamento inicial de eosinófilos para a lesão.
- Neutrófilos: são regulados primariamente por quimiocinas CXC. Um exemplo é a CXCL8 (IL-8), que é quimioatraente para neutrófilos e também ativa seu metabolismo e degranulação.[10]
Características estruturais
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As proteínas são classificadas na família das quimiocinas com base em suas características estruturais, não apenas em sua capacidade de atrair células. Todas as quimiocinas são pequenas, com uma massa molecular entre 8 e 10 kDa, projetadas de forma otimizada para garantir comunicações eficientes.[11] Elas são aproximadamente 20-50% idênticas entre si; ou seja, compartilham homologia de sequência gênica e de sequência de aminoácidos. Todas também possuem aminoácidos conservados que são importantes para criar sua estrutura tridimensional ou estrutura terciária, como (na maioria dos casos) quatro cisteínas que interagem entre si em pares para criar uma forma de chave grega que é uma característica das quimiocinas. Ligações dissulfeto intramoleculares normalmente unem a primeira à terceira, e a segunda à quarta cisteínas, numeradas conforme aparecem na sequência proteica da quimiocina. As proteínas quimiocinas típicas são produzidas como pró-peptídeos, começando com um peptídeo sinal de aproximadamente 20 aminoácidos que é clivado da porção ativa (madura) da molécula durante o processo de sua secreção pela célula. As duas primeiras cisteínas, em uma quimiocina, estão situadas próximas uma da outra perto da extremidade N-terminal da proteína madura, com a terceira cisteína residindo no centro da molécula e a quarta próxima à extremidade C-terminal. Um loop de aproximadamente dez aminoácidos segue as duas primeiras cisteínas e é conhecido como N-loop. Este é seguido por uma hélice de uma única volta, chamada 310-hélice, três fitas β e uma α-hélice C-terminal. Essas hélices e fitas são conectadas por voltas chamadas de loops 30s, 40s e 50s; a terceira e a quarta cisteínas estão localizadas nos loops 30s e 50s.[12]
Tipos por estrutura
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| Quimiocinas CC | ||||
|---|---|---|---|---|
| Nome | Gene | Outro(s) nome(s) | Receptor | Uniprot |
| CCL1 | Scya1 | I-309, TCA-3 | CCR8 | |
| CCL2 | Scya2 | MCP-1 | CCR2 | P13500 |
| CCL3 | Scya3 | MIP-1a | CCR1, CCR5 | P10147 |
| CCL4 | Scya4 | MIP-1β | CCR1, CCR5 | P13236 |
| CCL5 | Scya5 | RANTES | CCR5 | P13501 |
| CCL6 | Scya6 | C10, MRP-2 | CCR1 | P27784 |
| CCL7 | Scya7 | MARC, MCP-3 | CCR2 | P80098 |
| CCL8 | Scya8 | MCP-2 | CCR1, CCR2, CCR5 | P80075 |
| CCL9/CCL10 | Scya9 | MRP-2, CCF18, MIP-1? | CCR1 | P51670 |
| CCL11 | Scya11 | Eotaxin | CCR2, CCR3, CCR5 | P51671 |
| CCL12 | Scya12 | MCP-5 | Q62401 | |
| CCL13 | Scya13 | MCP-4, NCC-1, Ckβ10 | CCR2, CCR3, CCR5 | Q99616 |
| CCL14 | Scya14 | HCC-1, MCIF, Ckβ1, NCC-2, CCL | CCR1 | Q16627 |
| CCL15 | Scya15 | Leukotactin-1, MIP-5, HCC-2, NCC-3 | CCR1, CCR3 | Q16663 |
| CCL16 | Scya16 | LEC, NCC-4, LMC, Ckβ12 | CCR1, CCR2, CCR5, CCR8 | O15467 |
| CCL17 | Scya17 | TARC, dendrokine, ABCD-2 | CCR4 | Q92583 |
| CCL18 | Scya18 | PARC, DC-CK1, AMAC-1, Ckβ7, MIP-4 | P55774 | |
| CCL19 | Scya19 | ELC, Exodus-3, Ckβ11 | CCR7 | Q99731 |
| CCL20 | Scya20 | LARC, Exodus-1, Ckβ4 | CCR6 | P78556 |
| CCL21 | Scya21 | SLC, 6Ckine, Exodus-2, Ckβ9, TCA-4 | CCR7 | O00585 |
| CCL22 | Scya22 | MDC, DC/β-CK | CCR4 | O00626 |
| CCL23 | Scya23 | MPIF-1, Ckβ8, MIP-3, MPIF-1 | CCR1 | P55773 |
| CCL24 | Scya24 | Eotaxin-2, MPIF-2, Ckβ6 | CCR3 | O00175 |
| CCL25 | Scya25 | TECK, Ckβ15 | CCR9 | O15444 |
| CCL26 | Scya26 | Eotaxin-3, MIP-4a, IMAC, TSC-1 | CCR3 | Q9Y258 |
| CCL27 | Scya27 | CTACK, ILC, Eskine, PESKY, skinkine | CCR10 | Q9Y4X3 |
| CCL28 | Scya28 | MEC | CCR3, CCR10 | Q9NRJ3 |
| Quimiocinas CXC | ||||
| Nome | Gene | Outro(s) nome(s) | Receptor | Uniprot |
| CXCL1 | Scyb1 | Gro-a, GRO1, NAP-3, KC | CXCR2 | P09341 |
| CXCL2 | Scyb2 | Gro-β, GRO2, MIP-2a | CXCR2 | P19875 |
| CXCL3 | Scyb3 | Gro-?, GRO3, MIP-2β | CXCR2 | P19876 |
| CXCL4 | Scyb4 | PF-4 | CXCR3B | P02776 |
| CXCL5 | Scyb5 | ENA-78 | CXCR2 | P42830 |
| CXCL6 | Scyb6 | GCP-2 | CXCR1, CXCR2 | P80162 |
| CXCL7 | Scyb7 | NAP-2, CTAPIII, β-Ta, PEP | P02775 | |
| CXCL8 | Scyb8 | IL-8, NAP-1, MDNCF, GCP-1 | CXCR1, CXCR2 | P10145 |
| CXCL9 | Scyb9 | MIG, CRG-10 | CXCR3 | Q07325 |
| CXCL10 | Scyb10 | IP-10, CRG-2 | CXCR3 | P02778 |
| CXCL11 | Scyb11 | I-TAC, β-R1, IP-9 | CXCR3, CXCR7 | O14625 |
| CXCL12 | Scyb12 | SDF-1, PBSF | CXCR4, CXCR7 | P48061 |
| CXCL13 | Scyb13 | BCA-1, BLC | CXCR5 | O43927 |
| CXCL14 | Scyb14 | BRAK, bolekine | O95715 | |
| CXCL15 | Scyb15 | Lungkine, WECHE | Q9WVL7 | |
| CXCL16 | Scyb16 | SRPSOX | CXCR6 | Q9H2A7 |
| CXCL17 | VCC-1 | DMC, VCC-1 | Q6UXB2 | |
| Quimiocinas C | ||||
| Nome | Gene | Outro(s) nome(s) | Receptor | Uniprot |
| XCL1 | Scyc1 | Linfotactina a, SCM-1a, ATAC | XCR1 | P47992 |
| XCL2 | Scyc2 | Linfotactina β, SCM-1β | XCR1 | Q9UBD3 |
| Quimiocinas CX3C | ||||
| Nome | Gene | Outro(s) nome(s) | Receptor | Uniprot |
| CX3CL1 | Scyd1 | Fractalcina, Neurotactina, ABCD-3 | CX3CR1 | P78423 |
Os membros da família das quimiocinas são divididos em quatro grupos, dependendo do espaçamento de seus dois primeiros resíduos de cisteína. Assim, a nomenclatura para quimiocinas é, por exemplo: CCL1 para o ligante 1 da família CC de quimiocinas, e CCR1 para seu respectivo receptor.
Quimiocinas CC
[editar | editar código]As proteínas da quimiocina CC (ou β-quimiocina) têm duas cisteínas adjacentes (aminoácidos), perto de seu amino terminal. Houve pelo menos 27 membros distintos deste subgrupo relatados para mamíferos, chamados ligantes de quimiocina CC (CCL)-1 a -28; CCL10 é o mesmo que CCL9. As quimiocinas desta subfamília geralmente contêm quatro cisteínas (quimiocinas C4-CC), mas um pequeno número de quimiocinas CC possui seis cisteínas (quimiocinas C6-CC). As quimiocinas C6-CC incluem CCL1, CCL15, CCL21, CCL23 e CCL28.[13] As quimiocinas CC induzem a migração de monócitos e outros tipos celulares, como células NK e células dendríticas.
Exemplos de quimiocina CC incluem a proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1 ou CCL2), que induz os monócitos a deixarem a corrente sanguínea e entrarem no tecido circundante para se tornarem macrófagos teciduais.
A CCL5 (ou RANTES) atrai células como células T, eosinófilos e basófilos que expressam o receptor CCR5.
Níveis aumentados de CCL11 no plasma sanguíneo estão associados ao envelhecimento (e à redução da neurogênese) em camundongos e humanos.[14]
Quimiocinas CXC
[editar | editar código]As duas cisteínas N-terminais das quimiocinas CXC (ou α-quimiocinas) são separadas por um aminoácido, representado neste nome por um "X". Foram descritas 17 quimiocinas CXC diferentes em mamíferos, que são subdivididas em duas categorias: aquelas com uma sequência de aminoácidos (ou motivo) específico de ácido glutâmico-leucina-arginina (ou ELR, abreviadamente) imediatamente antes da primeira cisteína do motivo CXC (ELR-positivas), e aquelas sem um motivo ELR (ELR-negativas). As quimiocinas CXC ELR-positivas induzem especificamente a migração de neutrófilos e interagem com os receptores de quimiocina CXCR1 e CXCR2. Um exemplo de quimiocina CXC ELR-positiva é a interleucina-8 (IL-8), que induz os neutrófilos a deixarem a corrente sanguínea e entrarem no tecido circundante. Outras quimiocinas CXC que não possuem o motivo ELR, como a CXCL13, tendem a ser quimioatraentes para linfócitos. As quimiocinas CXC ligam-se aos receptores de quimiocina CXC, dos quais sete foram descobertos até o momento, designados CXCR1-7.
Quimiocinas C
[editar | editar código]O terceiro grupo de quimiocinas é conhecido como quimiocinas C (ou γ quimiocinas) e é diferente de todas as outras quimiocinas porque tem apenas duas cisteínas: uma cisteína N-terminal e uma cisteína a jusante. Duas quimiocinas foram descritas para este subgrupo e são chamadas XCL1 (linfotactina-α) e XCL2 (linfotactina-β).
Quimiocinas CX3C
[editar | editar código]Um quarto grupo também foi descoberto e os membros têm três aminoácidos entre as duas cisteínas e é denominado quimiocina CX3C (ou d-quimiocinas). A única quimiocina CX3C descoberta até o momento é chamada fractalcina (ou CX3CL1). Ela é tanto secretada quanto ancorada à superfície da célula que a expressa, servindo assim tanto como quimioatraente quanto como molécula de adesão.
Receptores
[editar | editar código]Os receptores de quimiocina são receptores acoplados à proteína G contendo 7 domínios transmembrana que são encontrados na superfície de leucócitos. Aproximadamente 19 receptores de quimiocina diferentes foram caracterizados até o momento, que são divididos em quatro famílias, dependendo do tipo de quimiocina que se ligam; CXCR que se ligam a quimiocinas CXC, CCR que se ligam a quimiocinas CC, CX3CR1 que se liga à única quimiocina CX3C (CX3CL1), e XCR1 que se liga às duas quimiocinas XC (XCL1 e XCL2). Eles compartilham muitas características estruturais; são de tamanho semelhante (cerca de 350 aminoácidos), têm uma extremidade N-terminal curta e ácida, sete domínios transmembrana helicoidais com três alças intracelulares e três extracelulares hidrofílicas, e uma extremidade C-terminal intracelular contendo resíduos de serina e treonina importantes para a regulação do receptor. As duas primeiras alças extracelulares dos receptores de quimiocina têm cada uma um resíduo de cisteína conservado que permite a formação de uma ponte dissulfeto entre essas alças. As proteínas G estão acopladas à extremidade C-terminal do receptor de quimiocina para permitir a sinalização intracelular após a ativação do receptor, enquanto o domínio N-terminal do receptor de quimiocina determina a especificidade de ligação do ligante.[15]
Transdução de sinal
[editar | editar código]Os receptores de quimiocina associam-se às proteínas G para transmitir sinais celulares após a ligação do ligante. A ativação das proteínas G pelos receptores de quimiocina causa a ativação subsequente de uma enzima conhecida como fosfolipase C (PLC). A PLC cliva uma molécula chamada fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato (PIP2) em duas moléculas mensageiras secundárias conhecidas como trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG) que desencadeiam eventos de sinalização intracelular; o DAG ativa outra enzima chamada proteína quinase C (PKC), e o IP3 desencadeia a liberação de cálcio dos estoques intracelulares. Esses eventos promovem muitas cascatas de sinalização (como a via da MAP quinase) que geram respostas como quimiotaxia, degranulação, liberação de ânions superóxido e alterações na avidez de moléculas de adesão celular chamadas integrinas dentro da célula que abriga o receptor de quimiocina.[15]
Controle de infecção
[editar | editar código]A descoberta de que as β quimiocinas RANTES, MIP (proteínas inflamatórias de macrófagos) 1α e 1β (agora conhecidas como CCL5, CCL3 e CCL4, respectivamente) suprimem o HIV-1 forneceu a conexão inicial e indicou que essas moléculas poderiam controlar a infecção como parte das respostas imunes in vivo,[16] e que a liberação sustentada de tais inibidores tem a capacidade de controle da infecção a longo prazo.[17] A associação da produção de quimiocinas com respostas proliferativas induzidas por antígeno, estado clínico mais favorável na infecção pelo HIV, bem como com um estado não infectado em indivíduos em risco de infecção, sugere um papel positivo para essas moléculas no controle do curso natural da infecção pelo HIV.[18]
Ver também
[editar | editar código]Referências
[editar | editar código]- 1 2 Raman, Dayanidhi; Sobolik-Delmaire, Tammy; Richmond, Ann (10 de março de 2011). «Chemokines in health and disease». Experimental Cell Research (em inglês). 317 (5): 575–589. ISSN 0014-4827. PMC 3063402
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Ligações externas
[editar | editar código]- The cytokine family database – Chemokines em kumamoto-u.ac.jp
- The correct chemokine nomenclature em rndsystems.com
