Interferon-gama

Interferon-gama
IUPAC ime
	Ljudski interferon gama-1b
Identifikatori
CAS broj	82115-62-6 98059-61-1
ATC kod	L03AB03 (WHO)
DrugBank	BTD00017
Hemijski podaci
Formula	C761H1206N214O225S6
Molarna masa	17145.6 g/mol

Interferon, gama
Interferon, gama
	Linijska reprezentacija kristalografske strukture interferona gama (1FG9).
Dostupne strukture
	1eku, 1fg9, 1fyh, 1hig
Identifikatori
Simboli	IFNG; IFG; IFI
Vanjski ID	OMIM: 147570 MGI: 107656 HomoloGene: 55526 GeneCards: IFNG Gene
Ontologija gena
Molekularna funkcija	• aktivnost citokina; • vezivanje za interferon-gama receptor; • aktivnost kao transkripcioni aktivator;
Celularna komponenta	• ekstracelularni region; • ekstracelularni prostor;
Biološki proces	• regulacija ćelijskog rasta; • neutrofilna apoptoza; • inflamatorna ćelijska apoptoza; • ćelijska pokretljivost; • transdukcija signala vezana za receptore na ćelijskoj površini; • interćelijska signalizacija; • respons na viruse; • antigen procesovanje i prezentacija; • neutrofilna hemotaksa; • respons na nesavijene proteine; • negativna regulacija mijelinacije; • odbrambeni respons na bakterije; • pozitivna regulacija hemokin biosintetičkog procesa; • pozitivna regulacija interleukin-12 biosintetičkog procesa; • positivna regulacija MHC klasa II biosintetičkog procesa; • pozitivna regulacija interleukin-6 biosintetičkog procesa; • regulacija transkripcije; • pozitivna regulacija transkripcije, DNK-zavisna; • pozitivna regulacija izotip zamene na IgG izotipove; • pozitivna regulacija interleukin-1 beta sekrecije; • regulacija imunskog responsa;
Pregled RNK izražavanja
	podaci
Ortolozi
Vrsta	Čovek
Entrez	3458
Ensembl	ENSG00000111537
UniProt	P01579
RefSeq (mRNA)	NM_000619
RefSeq (protein)	NP_000610
Lokacija (UCSC)	Chr 12:; 66.83 - 66.84 Mb
PubMed pretraga	[1]

Interferon-gama (IFN-γ) je dimerizovani rastvorni citokin koji je jedini član tip II- klase interferona.^[2]^[3] Ovaj interferon se originalno zvao aktivacioni faktor makrofaga, što je termin koji se u današnje vreme koristi za opisivanje veće familiju proteina kojoj IFN-γ pripada. Kod ljudi, IFN-γ protein je kodiran IFNG genom.^[4]^[5]

Funkcija

IFN-γ, ili tip II interferon, je citokin koji je kritičan za urođeni i adaptivni imunitet protiv viralnih i intracelularnih bakterijskih infekcija i za kontrolu tumora. Poremećena IFN-γ ekspresija je asocirana sa više autoinflamatornih i autoimunih bolesti. IFN-γ značaj u imunskom sistemu potiče delom od njegove sposobnosti da direktno inhibira viralnu replikaciju, ali, što je još važnije, od njegovih imunostimulatornih i imunomodulatornih efekata. IFN-γ se proizvodi predominantno od strane prirodni ubica (NK) i prirodni ubica T (NKT) ćelija kao deo urođenog imunog responsa, i od strane CD4 i CD8 citotoksičnih T limfocita (CTL) efektor T ćelije kad se jednom antigen-specifični imunitet razvije.^[6]^[7]^[8]

Struktura

The IFN-γ monomer se sastoji of osnove sa šest α-heliksa i proširene ne-savijene sekvence u C-terminalnom regionu.^[9]^[1] To je pokazano da strukturnom modelu ispod. α-heliksi u osnovi strukture su numerisani sa 1 do 6.

**Slika 1.** Linijska i karikaturna reprezentacija IFN-γ monomera.^[1]

Biološki aktivni dimer je formiran putem antiparalelnog inter-sprege dva monomera kao što je pokazano ispod. Na karikaturnom modelu, jedan monomer je pokazan u crvenoj, a drugi u plavoj boji.

**Slika 2.** Linijska i karikaturna reprezentacija IFN-γ dimera.^[1]

Vezivanje za receptor

Ćelijski odgovori na IFN-γ su aktivirani putem njegove interakcije sa hetero-dimerskim receptorom koji se sastoji od interferon gama receptora 1 (IFNGR1) i interferon gama receptora 2 (IFNGR2). IFN-γ vezivanje za receptor aktivira JAK-STAT put. IFN-γ se takođe vezuje za glikosaminoglikan heparan sulfate (HS) na ćelijskoj površini. Međutim, u kontrastu sa mnogim drugim heparan sulfate vezujućim proteinima, gde vezivanje promoviše biološku aktivnost, IFN-γ vezivanje za HS inhibira njegovu biološku aktivnost.^[10]

Strukturni modeli prikazani u slikama 1-3 za IFN-γ^[1] su svi skraćeni na njegovom C-kraju za 17 aminokiselina. IFN-γ pune dužine ima 143 aminokiseline. Afinitet za heparan sulfate potiče isključivo od 17 izbrisanih ostataka.^[11] Unutar tih 17 aminokiselina su dva klastera baznih aminokiselina imenovana D1 i D2, respektivno. Heparan sulfat ostvaruje interakcije sa ta dva klastera.^[12] U odsustvu heparan sulfata prisustvo D1 sekvence povišava stopu s kojom se IFN-γ-receptor kompleksi formiraju.^[10] Interakcije između D1 klastera i receptora su mogući prvi stepen formiranja kompleksa. Putem vezivanja za D1, HS je možda u kompeticiji sa receptorom i sprečava formiranje aktivnih receptorskih kompleksa.

Biološki značaj heparan sulfat interakcije sa IFN-γ nije jasan, međutim vezivanje D1 klastera za HS ga može zaštititi od proteolitičkog razlaganja.^[12]

Biološka aktivnost

U kontrastu sa interferonom α i interferonom β, koje izražavaju sve ćelije, IFN-γ izlučuju Th1 ćelije, Tc ćelije, dendritske ćelije i NK ćelije. IFN-γ je takođe poznat kao imuni interferon. On je jedini tip II interferon. On je serološki različit od tipa I interferona, jer je kiselinski-labilan, dok su tip I varijante kiselinski-stabilne.

IFN-γ poseduje antivirusne, imunoregulatorne, i antitumorne osobine.^[13] On menja transkripciju u do 30 gena, proizvodeći mnoštvo fizioloških i celularnih responsa. Među tim efektima su:

Povećana antigen prezentacija makrofaga.
Aktivira i povećava lizozom aktivnost u makrofagama
Umanjuje aktivnost Th2 ćelija.
Uzrokuje da normalne ćelije povećaju izražavanje klase I MHC molekula
Promoviše adheziju i vezivanje neophodno za leukocit migraciju
Promoviše aktivnost NK ćelija
Aktivira APC ćelije, i promoviše Th1 diferencijaciju
Aktivira inducibilnu NO sintetazu iNOS

IFN-γ je obeležavajući citokin Th1 ćelija (dok Th2 ćelije proizvode IL-4 i Th17 ćelije proizvode IL-17). NK ćelije i CD8+ citotoksične T ćelije takođe proizvode IFN-γ. IFN-γ potiskuje osteoklast formiranje putem brze degradacije RANK adapter proteina TRAF6 u RANK-RANKL signalnom putu, koji inače stimuliše NF-κB produkciju.

Terapeutska upotreba

Interferon gama 1b se koristi u tretmanu hronične granulomatozne bolesti^[14] i osteopetroze.^[15] Njega proizvodi InterMune kao Actimune^® i košta oko $300 američkih dolara po boci.

Interakcije

Za interferon-gama je bilo pokazano da ostvaruje interakcije sa interferon gama receptorom 1.^[16]^[17]

Regulacija

Postoji evidencija da je interferon-gama ekspresija regulisana putem interferon gama 5' UTR regulatornog elementa.^[18] Takođe postoji evidencija da je interferon-gama regulisan bilo direktno ili indirektno putem sledećih mikro RNK molekula: miR-221, miR-155, miR-145 i miR-198.^[19]^[20]^[21]

Vidi još

Reference

^ ^а ^б ^в ^г ^д ^ђ PDB: 1FG9; Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M, Garotta G, Winkler FK, Ealick SE (2000). . „Observation of an unexpected third receptor molecule in the crystal structure of human interferon-gamma receptor complex”. Structure. 8 (9): 927—36. PMID 10986460. doi:10.1016/S0969-2126(00)00184-2.
^ Gray PW, Goeddel DV (1982). . „Structure of the human immune interferon gene”. Nature. 298 (5877): 859—63. PMID 6180322. doi:10.1038/298859a0.
^ Donald Voet; Judith G. Voet (2005). Biochemistry (3 изд.). Wiley. стр. 1343—4. ISBN 9780471193500.
^ Naylor SL, Sakaguchi AY, Shows TB, Law ML, Goeddel DV, Gray PW (1983). . „Human immune interferon gene is located on chromosome 12”. J. Exp. Med.. 157 (3): 1020—7. PMC 2186972 . PMID 6403645. doi:10.1084/jem.157.3.1020.
^ „Entrez Gene: IFNGR2”.
^ „Entrez Gene: INFG”.
^ Schoenborn JR, Wilson CB (2007). . „Regulation of interferon-gamma during innate and adaptive immune responses”. Adv. Immunol.. 96: 41—101. PMID 17981204. doi:10.1016/S0065-2776(07)96002-2.
^ Mire-Sluis, Anthony R.; Thorpe, Robin, ур. (1998). Cytokines (Handbook of Immunopharmacology). Boston: Academic Press. ISBN 0-12-498340-5.
^ Ealick, S. E.; WJ, Cook; Vijay-Kumar S; et al. (1991). . „Three-dimensional structure of recombinant human interferon-gamma”. Science (journal). 252 (5006): 698—702. PMID 1902591. doi:10.1126/science.1902591.
^ ^а ^б Sadir R, Forest E, Lortat-Jacob H (1998). . „The heparan sulfate binding sequence of interferon-gamma increased the on rate of the interferon-gamma-interferon-gamma receptor complex formation”. J. Biol. Chem.. 273 (18): 10919—10925. PMID 9556569. doi:10.1074/jbc.273.18.10919.
^ Vanhaverbeke, C.; Simorre JP; et al. (2004). . „NMR characterization of the interaction between the C-terminal domain of interferon-gamma and heparin-derived oligosaccharides”. Biochem. J.. 384 (Pt 1): 93—9. PMC 1134092 . PMID 15270718. doi:10.1042/BJ20040757.
^ ^а ^б Lortat-Jacob H, Grimaud JA (1991). . „Interferon-gamma binds to heparan sulfate by a cluster of amino acids located in the C-terminal part of the molecule”. FEBS Lett.. 280 (1): 152—154. PMID 1901275. doi:10.1016/0014-5793(91)80225-R.
^ Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA (2004). . „Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions”. J. Leukoc. Biol.. 75 (2): 163—89. PMID 14525967. doi:10.1189/jlb.0603252.
^ Todd PA, Goa KL (1992). . „Interferon gamma-1b. A review of its pharmacology and therapeutic potential in chronic granulomatous disease”. Drugs. 43 (1): 111—22. PMID 1372855.
^ Key LL, Ries WL, Rodriguiz RM, Hatcher HC (1992). . „Recombinant human interferon gamma therapy for osteopetrosis”. J. Pediatr.. 121 (1): 119—24. PMID 1320672. doi:10.1016/S0022-3476(05)82557-0.
^ Thiel, D J.; le Du M H; et al. (2000). . „Observation of an unexpected third receptor molecule in the crystal structure of human interferon-gamma receptor complex”. Structure. ENGLAND. 8 (9): 927—36. ISSN 0969-2126. PMID 10986460. doi:10.1016/S0969-2126(00)00184-2.
^ Kotenko, S V.; Izotova, S. L; et al. (1995). . „Interaction between the components of the interferon gamma receptor complex”. J. Biol. Chem.. UNITED STATES. 270 (36): 20915—21. ISSN 0021-9258. PMID 7673114. doi:10.1074/jbc.270.36.20915.
^ Ben-Asouli, Y; Banai, Y.; et al. (2002). . „Human interferon-gamma mRNA autoregulates its translation through a pseudoknot that activates the interferon-inducible protein kinase PKR”. Cell. 108 (2): 221—232. PMID 11832212. doi:10.1016/S0092-8674(02)00616-5.
^ Hu G, Gong AY, Liu J, Zhou R, Deng C, Chen XM (2010). . „miR-221 suppresses ICAM-1 translation and regulates interferon-gamma-induced ICAM-1 expression in human cholangiocytes.”. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 298 (4): G542—50. PMC 2853302 . PMID 20110463. doi:10.1152/ajpgi.00490.2009.
^ Banerjee A, Schambach F, DeJong CS, Hammond SM, Reiner SL (2010). . „Micro-RNA-155 inhibits IFN-gamma signaling in CD4+ T cells.”. Eur J Immunol. 40 (1): 225—31. PMC 2807623 . PMID 19877012. doi:10.1002/eji.200939381.
^ Asirvatham AJ, Gregorie CJ, Hu Z, Magner WJ, Tomasi TB (2008). . „MicroRNA targets in immune genes and the Dicer/Argonaute and ARE machinery components.”. Mol Immunol. 45 (7): 1995—2006. PMC 2678893 . PMID 18061676. doi:10.1016/j.molimm.2007.10.035.

Literatura

Hall, Stephen K. (1997). A commotion in the blood: life, death, and the immune system. New York: Henry Holt.
Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD (2002). . „The roles of IFN gamma in protection against tumor development and cancer immunoediting.”. Cytokine Growth Factor Rev.. 13 (2): 95—109. PMID 11900986. doi:10.1016/S1359-6101(01)00038-7.
Chesler DA, Reiss CS (2003). . „The role of IFN-gamma in immune responses to viral infections of the central nervous system.”. Cytokine Growth Factor Rev.. 13 (6): 441—54. PMID 12401479. doi:10.1016/S1359-6101(02)00044-8.
Dessein, A.; B, Kouriba; Eboumbou, C.; et al. (2005). . „Interleukin-13 in the skin and interferon-gamma in the liver are key players in immune protection in human schistosomiasis.”. Immunol. Rev.. 201: 180—90. PMID 15361241. doi:10.1111/j.0105-2896.2004.00195.x.
Joseph AM, Kumar M, Mitra D (2005). . „Nef: "necessary and enforcing factor" in HIV infection.”. Curr. HIV Res.. 3 (1): 87—94. PMID 15638726. doi:10.2174/1570162052773013.
Copeland, K. F. (2006). . „Modulation of HIV-1 transcription by cytokines and chemokines.”. Mini reviews in medicinal chemistry. 5 (12): 1093—101. PMID 16375755. doi:10.2174/138955705774933383.
Chiba H, Kojima T, Osanai M, Sawada N (2006). . „The significance of interferon-gamma-triggered internalization of tight-junction proteins in inflammatory bowel disease.”. Sci. STKE. 2006 (316): pe1. PMID 16391178. doi:10.1126/stke.3162006pe1.
Tellides G, Pober JS (2007). . „Interferon-gamma axis in graft arteriosclerosis.”. Circ. Res.. 100 (5): 622—32. PMID 17363708. doi:10.1161/01.RES.0000258861.72279.29.

Spoljašnje veze

Interferon-gamma на US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Mediji vezani za članak Interferon-gama na Vikimedijinoj ostavi

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).

[PDB_1FG9-1] а ^б ^в ^г ^д ^ђ PDB: 1FG9; Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M, Garotta G, Winkler FK, Ealick SE (2000). . „Observation of an unexpected third receptor molecule in the crystal structure of human interferon-gamma receptor complex”. Structure. 8 (9): 927—36. PMID 10986460. doi:10.1016/S0969-2126(00)00184-2.

[pmid6180322-2] Gray PW, Goeddel DV (1982). . „Structure of the human immune interferon gene”. Nature. 298 (5877): 859—63. PMID 6180322. doi:10.1038/298859a0.

[VoetBiochemistry3rd-3] Donald Voet; Judith G. Voet (2005). Biochemistry (3 изд.). Wiley. стр. 1343—4. ISBN 9780471193500.

[pmid6403645-4] Naylor SL, Sakaguchi AY, Shows TB, Law ML, Goeddel DV, Gray PW (1983). . „Human immune interferon gene is located on chromosome 12”. J. Exp. Med.. 157 (3): 1020—7. PMC 2186972 . PMID 6403645. doi:10.1084/jem.157.3.1020.

[entrez-5] „Entrez Gene: IFNGR2”.

[autogenerated1-6] „Entrez Gene: INFG”.

[pmid17981204-7] Schoenborn JR, Wilson CB (2007). . „Regulation of interferon-gamma during innate and adaptive immune responses”. Adv. Immunol.. 96: 41—101. PMID 17981204. doi:10.1016/S0065-2776(07)96002-2.

[8] Mire-Sluis, Anthony R.; Thorpe, Robin, ур. (1998). Cytokines (Handbook of Immunopharmacology). Boston: Academic Press. ISBN 0-12-498340-5.

[pmid1902591-9] Ealick, S. E.; WJ, Cook; Vijay-Kumar S; et al. (1991). . „Three-dimensional structure of recombinant human interferon-gamma”. Science (journal). 252 (5006): 698—702. PMID 1902591. doi:10.1126/science.1902591.

[pmid9556569-10] а ^б Sadir R, Forest E, Lortat-Jacob H (1998). . „The heparan sulfate binding sequence of interferon-gamma increased the on rate of the interferon-gamma-interferon-gamma receptor complex formation”. J. Biol. Chem.. 273 (18): 10919—10925. PMID 9556569. doi:10.1074/jbc.273.18.10919.

[pmid15270718-11] Vanhaverbeke, C.; Simorre JP; et al. (2004). . „NMR characterization of the interaction between the C-terminal domain of interferon-gamma and heparin-derived oligosaccharides”. Biochem. J.. 384 (Pt 1): 93—9. PMC 1134092 . PMID 15270718. doi:10.1042/BJ20040757.

[pmid1901275-12] а ^б Lortat-Jacob H, Grimaud JA (1991). . „Interferon-gamma binds to heparan sulfate by a cluster of amino acids located in the C-terminal part of the molecule”. FEBS Lett.. 280 (1): 152—154. PMID 1901275. doi:10.1016/0014-5793(91)80225-R.

[pmid14525967-13] Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA (2004). . „Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions”. J. Leukoc. Biol.. 75 (2): 163—89. PMID 14525967. doi:10.1189/jlb.0603252.

[pmid1372855-14] Todd PA, Goa KL (1992). . „Interferon gamma-1b. A review of its pharmacology and therapeutic potential in chronic granulomatous disease”. Drugs. 43 (1): 111—22. PMID 1372855.

[pmid1320672-15] Key LL, Ries WL, Rodriguiz RM, Hatcher HC (1992). . „Recombinant human interferon gamma therapy for osteopetrosis”. J. Pediatr.. 121 (1): 119—24. PMID 1320672. doi:10.1016/S0022-3476(05)82557-0.

[pmid10986460-16] Thiel, D J.; le Du M H; et al. (2000). . „Observation of an unexpected third receptor molecule in the crystal structure of human interferon-gamma receptor complex”. Structure. ENGLAND. 8 (9): 927—36. ISSN 0969-2126. PMID 10986460. doi:10.1016/S0969-2126(00)00184-2.

[pmid7673114-17] Kotenko, S V.; Izotova, S. L; et al. (1995). . „Interaction between the components of the interferon gamma receptor complex”. J. Biol. Chem.. UNITED STATES. 270 (36): 20915—21. ISSN 0021-9258. PMID 7673114. doi:10.1074/jbc.270.36.20915.

[18] Ben-Asouli, Y; Banai, Y.; et al. (2002). . „Human interferon-gamma mRNA autoregulates its translation through a pseudoknot that activates the interferon-inducible protein kinase PKR”. Cell. 108 (2): 221—232. PMID 11832212. doi:10.1016/S0092-8674(02)00616-5.

[pmid20110463-19] Hu G, Gong AY, Liu J, Zhou R, Deng C, Chen XM (2010). . „miR-221 suppresses ICAM-1 translation and regulates interferon-gamma-induced ICAM-1 expression in human cholangiocytes.”. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 298 (4): G542—50. PMC 2853302 . PMID 20110463. doi:10.1152/ajpgi.00490.2009.

[pmid19877012-20] Banerjee A, Schambach F, DeJong CS, Hammond SM, Reiner SL (2010). . „Micro-RNA-155 inhibits IFN-gamma signaling in CD4+ T cells.”. Eur J Immunol. 40 (1): 225—31. PMC 2807623 . PMID 19877012. doi:10.1002/eji.200939381.

[pmid18061676-21] Asirvatham AJ, Gregorie CJ, Hu Z, Magner WJ, Tomasi TB (2008). . „MicroRNA targets in immune genes and the Dicer/Argonaute and ARE machinery components.”. Mol Immunol. 45 (7): 1995—2006. PMC 2678893 . PMID 18061676. doi:10.1016/j.molimm.2007.10.035.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]