Ibuprofen

Ibuprofen

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) kwas (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowy Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. ibuprofenum inne kwas 2-(p-izobutylofenylo)propionowy
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C13H18O2
Masa molowa	206,28 g/mol
Wygląd	biały lub prawie biały, krystaliczny proszek lub bezbarwne kryształy
Identyfikacja
Numer CAS	15687-27-1 31121-93-4 (sól sodowa) 79261-49-7 (sól potasowa) 51146-56-6 (izomer S) 51146-57-7 (izomer R) 63649-75-2 (sól wapniowa) 63649-77-4 (sól magnezowa) 63649-78-5 (sól glinowa) 66840-44-6 (sól miedziowa) 78416-80-5 (sól cynkowa)
PubChem	3672
DrugBank	DB01050
SMILES CC(C)CC1=CC=C(C=C1)C(C)C(=O)O
InChI InChI=1S/C13H18O2/c1-9(2)8-11-4-6-12(7-5-11)10(3)13(14)15/h4-7,9-10H,8H2,1-3H3,(H,14,15) InChIKey HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie 0,011 g/kg (25 °C) w innych rozpuszczalnikach łatwo rozpuszczalny w acetonie, metanolu i dichlorometanie Temperatura topnienia 75 °C logP 3,97 Kwasowość (pKa) 5,3
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanego źródła Uwaga Zwroty H H302, H319, H335 Zwroty P P261, P264, P271, P280, P301+P312, P305+P351+P338 Numer RTECS MU6640000 Dawka śmiertelna LD50 1600 mg/kg (szczur, drogą pokarmową)
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	M01AE01, M01AE51, M02AA13, N02AJ23, C01EB16, G02CC01, R02AX02
Stosowanie w ciąży	kategoria C
Farmakokinetyka Działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe Procent wchłaniania ok. 80% (doustnie) Biodostępność 49–73% Okres półtrwania 1,8–4 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek 90–99% Metabolizm wątrobowy Wydalanie z moczem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie, dożylnie, doodbytniczo

Ibuprofen (łac. ibuprofenum) – organiczny związek chemiczny, niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), pochodna kwasu propionowego o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym.

Zmniejsza obrzęk, poprawia ruchomość stawów i usuwa uczucie zdrętwienia w stawach. Hamuje agregację płytek krwi, zmniejsza krzepliwość krwi. Działanie przeciwbólowe występuje po około 30 minutach i utrzymuje się przez 4 do 6 godzin. Ibuprofen jest wydalany z moczem w 60–90% w postaci metabolitów. Nie kumuluje się w organizmie. U noworodków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży stosowany we wlewie dożylnym w celu zamknięcia przetrwałego przewodu tętniczego.

Historia

Ibuprofen opracowany został przez firmę Boots, brytyjskiego producenta leków, w początkach lat 60. XX wieku. Pracownicy Boots odkryli, że właściwości przeciwzapalne kwasu acetylosalicylowego były związane z obecnością grupy kwasu karboksylowego. Po przetestowaniu 6 tysięcy innych kwasów karboksylowych, które miały spełniać podobne funkcje, opracowali substancję początkowo nazwaną Brufen, której działanie przeciwzapalne było dwukrotnie silniejsze od kwasu acetylosalicylowego jako substancji referencyjnej.

W roku 1974 licencję na ibuprofen uzyskała amerykańska firma Upjohn, z zamiarem wyprodukowania leku opartego na substancji (pierwszy opracowany przez Upjohn lek nosił nazwę handlową Motrin). Ochrona patentowa substancji wygasła w roku 1985, co spowodowało wprowadzenie na rynek leków generycznych.

Synteza

Oryginalny proces syntezy ibuprofenu opracowany w firmie Boots składa się z 6 etapów. Związkiem wyjściowym jest izobutylobenzen, który po acetylowaniu metodą Friedela-Craftsa daje keton p-izobutylofenylowo–metylowy. Z tego związku, w reakcji Darzensa z chlorooctanem etylu, otrzymuje się α,β-epoksy ester, z którego w wyniku dekarboksylacji i hydrolizy powstaje aldehyd zawierający o 1 atom węgla więcej niż keton z etapu II. Kolejna reakcja z hydroksyloaminą daje oksym, przekształcany następnie w nitryl, który hydrolizowany jest do końcowego produktu:

Synteza ibuprofenu metodą Boots

Po wygaśnięciu ochrony patentowej ibuprofenu utworzona została firma BHC (obecnie BASF), w której opracowano nową, bardziej ekonomiczną metodę syntezy ibuprofenu. Proces ten składa się z trzech etapów i wykorzystuje się w nim ten sam związek wyjściowy (izobutylobenzen). Wstępne acetylowanie jest także reakcją Friedla-Craftsa, jednak z wykorzystaniem innego katalizatora – bezwodnego fluorowodoru (będącego także rozpuszczalnikiem w tej reakcji) – który w przeciwieństwie do AlCl₃ można łatwo odzyskiwać i wykorzystywać wielokrotnie (AlCl₃ w trakcie reakcji ulega hydrolizie i jest usuwany jako odpad). Powstały keton jest uwodorniany katalitycznie na niklu Raneya do alkoholu, który poddaje się karbonylowaniu na katalizatorze palladowym, uzyskując produkt końcowy:

Synteza ibuprofenu metodą BHC

Optymalizacja syntezy ibuprofenu jest przykładem tzw. zielonej chemii. Znacząco zredukowana została ilość odpadów (z 60% teoretycznej masy substratów do 23%), a biorąc pod uwagę wykorzystanie powstającego kwasu octowego (jedynego produktu ubocznego), wydajność materiałowa sięga 99%. Ponadto wszystkie etapy przebiegają wobec katalizatorów wielokrotnego użytku. Proces ten w 1997 roku został nagrodzony wyróżnieniem Greener Synthetic Pathways Award.

Działanie

Działanie leku polega głównie na hamowaniu cyklooksygenaz: (1) konstytutywnej (COX-1) odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn spełniających funkcje fizjologiczne w przewodzie pokarmowym i nerkach; (2) indukowanej (COX-2) odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn prozapalnych w miejscu zapalenia. Z przewodu pokarmowego wchłania się bardzo szybko, częściowo w żołądku i w większym stopniu w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga 1–2 h po podaniu tabletki, a 1 h po podaniu zawiesiny. Metabolizm zachodzi w wątrobie. Biologiczny okres półtrwania we krwi wynosi około 2 godzin. W 90% wiąże się z białkami osocza. Wydala się z moczem w postaci 2 nieczynnych metabolitów. Eliminowany całkowicie z krwi w ciągu 24 h od podania ostatniej dawki. Hamuje agregację płytek krwi (słabiej i krócej niż kwas acetylosalicylowy).

Stereochemia

Ibuprofen posiada chiralny atom węgla w pozycji α reszty propionianowej. Występuje więc w dwóch formach enancjomerycznych, mogących różnić się znacząco właściwościami farmakokinetycznymi i metabolizmem. Stwierdzono, że formą aktywną zarówno in vitro, jak i in vivo jest (S)-(+)-ibuprofen (deksibuprofen). Sugerować to mogło, że dla polepszenia selektywności i skuteczności leku korzystne powinno być stosowanie tylko aktywnego enancjomeru zamiast mieszaniny racemicznej (tak jak w spokrewnionym strukturalnie naproksenie).

Dalsze badania in vivo wykazały jednak istnienie w organizmach ssaków izomerazy (epimerazy 2-arylopropionylo-CoA), przekształcającej (R)-ibuprofen w aktywny enancjomer S. Z tej przyczyny oraz ze względu na kosztowny proces uzyskiwania czystego enancjomeru S, większość preparatów handlowych zawiera oba enancjomery.

• 
  (R)-ibuprofen
• 
  (S)-ibuprofen

Wskazania

Jako lek przeciwbólowy (łagodne i średnie bóle) i przeciwzapalny w reumatoidalnym zapaleniu stawów, chorobie zwyrodnieniowej stawów obwodowych i kręgosłupa oraz innych chorobach reumatycznych. Również w leczeniu zmian pourazowych, przeciążeniowych i zapalnych tkanek okołostawowych: ścięgien, więzadeł, mięśni, torebek stawowych, kaletek maziowych i pochewek ścięgnistych. Także w innych stanach bólowych (m.in. bóle głowy, zębów, miesiączkowe) oraz w gorączce.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na ibuprofen i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, skaza krwotoczna. Ostrożnie w astmie oskrzelowej, niewydolności nerek, wątroby i serca oraz u dzieci poniżej 12 roku życia.

Interakcje

Jeśli równocześnie stosuje się doustnie leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn, mogą wystąpić krwawienia. Zwiększa toksyczność metotreksatu, zmniejsza działanie leków moczopędnych, zwiększa stężenie litu i digoksyny. W razie równoczesnego stosowania kortykosteroidów zwiększa się ryzyko działań niepożądanych w przewodzie pokarmowym, włącznie z krwawieniami. Antagonisty receptora H₂ zmniejszają działanie leku. Probenecyd i sulfinpirazon przedłużają działanie ibuprofenu. Alkohol nasila działanie leku. Łączne podawanie z innymi NLPZ może wywołać alergię krzyżową.

Działania niepożądane

Ogólne: odbijanie, niestrawność, nudności, bóle w nadbrzuszu, wzdęcia, biegunka, zaparcie, brak łaknienia, rzadziej wrzód żołądka lub dwunastnicy, krwawienie z przewodu pokarmowego;

Odczyny alergiczne: skórne reakcje uczuleniowe, rumień, obrzęki, osutka, pokrzywka, nieżyt nosa, astma oskrzelowa: w razie dużych dawek bóle i zawroty głowy, osłabienie, zmęczenie, zatrzymanie płynów, obrzęki, zaburzenia widzenia, senność, upośledzenie czynności nerek; rzadko w długotrwałym leczeniu może wystąpić niedokrwistość hemolityczna, granucytopenia i małopłytkowość. W przypadku stosowania deksibuprofenu możliwe jest zmniejszenie częstości występowania niektórych działań niepożądanych.

Przedawkowanie

Nie daje typowego obrazu klinicznego. Brak antidotum i leczenia swoistego. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe oraz płukanie żołądka. Nie zaleca się wywoływania wymiotów. Ostre przedawkowanie ibuprofenu wiąże się ze znacznie mniejszym ryzykiem hepatotoksyczności niż w przypadku paracetamolu, ale z drugiej strony z większym ryzykiem krwawienia z układu pokarmowego. Rzadko występują: napady drgawkowe, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, niedociśnienie, bradykardia, tachykardia, migotanie przedsionków, śpiączka, ostra niewydolność nerek, sinica, depresja oddechowa i zatrzymanie krążenia. Ponieważ niektóre niesteroidowe leki przeciwgorączkowe i przeciwbólowe dostępne są bez recepty (w tym ibuprofen) to poważne działania niepożądane i nieświadome przedawkowanie (np. podczas nasilenia sezonowych infekcji wirusowych) może mieć miejsce i czasem prowadzić do śmierci.

Ciąża

Kategoria C.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi

W okresie okołoporodowym – D.

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Dawkowanie

Indywidualnie w zależności od ciężkości choroby i tolerancji na lek. Podane dawki odnoszą się do ibuprofenu w postaci racematu, w razie stosowania deksibuprofenu powinny być one zmniejszone o 25% (100 mg mieszaniny racemicznej odpowiada 75 mg deksibuprofenu).

Dorośli: W chorobach reumatycznych 200–800 mg 3 razy na dobę. Przeciwbólowo 200–400 mg 4–6 razy na dobę. W bolesnych miesiączkach 400 mg 4 razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa bez konsultacji z lekarzem 1,2 g, pod nadzorem medycznym 3,2 g.

Dzieci od 6. miesiąca do 12 roku życia: przeciwgorączkowo 5–10 mg/kg masy ciała (w zależności od wyniku pomiaru temperatury), maksymalna dawka dobowa 40 mg/kg masy ciała.

Miejscowo: 4–10 cm kremu wcierać w chorobowo zmienione miejsca. W przypadku dużych krwiaków lub skręceń można stosować pod opatrunkiem okluzyjnym.

Preparaty

Opakowanie i tabletki ibuprofenu

Ibuprofen jest dostępny w Polsce w postaci wielu preparatów prostych i złożonych oraz w różnych postaciach.

Preparaty proste:

• Axoprofen
• Babyfen
• Buscofem
• Byfonen
• Dolgit
• Ibenal
• Ibufast
• Ibufen
• Ibum
• Ibumax
• Ibunid
• Ibupar
• Ibuprex
• Ibuprofen
• Ibuprom
• Iburapid
• Ibured
• Ibutact
• Ibutop Gel
• Ibutrixen
• Ibuxal
• Kidofen
• Metafen Ibuprofen
• MIG
• Niebolix
• Nurofen
• Paduden
• Pedea
• Spedifen

Wyłącznie enancjomer S:

• Dexibuprofen Strides
• Seractil

Preparaty złożone z chlorowodorkiem pseudoefedryny:

• Acatar Zatoki
• Apselan Plus
• Ibum Grip
• Ibum Zatoki
• Ibunoven ZATOKI
• Ibuprom Zatoki
• Infex Zatoki
• Metafen Zatoki
• Modafen
• Nasivin Zatoki i Katar
• Nurofen Zatoki
• Zatotabs

Z paracetamolem:

• APAP intense
• Bazdygor
• Excedrin Duo
• Gexiro
• Hadmuliv
• Ibuprofen/Paracetamol
• Ibuxal Plus
• Inflanor Plus
• Kidofen Duo
• Kivenul
• Metafen
• Nurofen Ultima

Inne preparaty złożone:

• Acatar Zatoki Tabs (z chlorowodorkiem fenylefryny)
• Dip Rilif (z mentolem)
• Ibum Sport (z lewomentolem)
• Ibument (z lewomentolem)
• IBU-SPA (z kofeiną)
• Lizymax (z lizyną)
• Nurofen Plus (z fosforanem kodeiny)

Przypisy

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.